'Вопросы к интервью

Про рак:

Дмитрий Мадера: Здесь давайте разделим на две части. Дело в том, что если мы говорим о каких-то конкретных лабораторных исследованиях, то проще сказать, что какой-то компаунд вызывает рак или не вызывает его. Вы даете этот компаунд, вещество, выделенное вещество из красного мяса что-нибудь выделили такое. И его даете мышам, другим лабораторным животным, тестируете на клетках и видите – действительно, у них происходят злокачественные какие-то преобразования, возникают опухоли, клетки ведут себя странно, у них нарушаются процессы регуляции клеточного цикла. В этом случае может однозначно сказать – да, это вещество в данных лабораторных условиях вызывает рак в таких-то, опять же, концентрациях. Тут надо понимать, что все очень зависит от концентрации. Никотин вызывает рак. Это точно. Потому что это показано именно таким лабораторным способом. Если же мы говорим об образе жизни, о каких-то вещах, с которыми мы сталкиваемся по жизни, как мы питаемся, это все гораздо сложнее. Потому что фактически это все базируется на опросах людей, то есть человек говорит, сколько он ест мяса – хорошо, если еще понаблюдают, допустим, действительно ли он столько его ест или это, опять же, надо записывать. Такие исследования есть. Но выборка у них не такая большая, потому что сложно проводить такие исследования. И все мы при этом разные. Один курит как паровоз, другой курит гораздо меньше, но у того, кто курит гораздо меньше, к примеру, вдруг, у него в принципе наследственность такая, что у него больше предрасположенности к раку. И он заболеет, а тот курит, как паровоз – и не заболеет. Поэтому такие средовые параметры очень сложно контролировать. Тем не менее, исследования такие ведутся и вот они очень, как правило, противоречивы и сложно их интерпретировать. То же красное мясо, вот, значит… Сначала были исследования, которые показали, что вроде бы увеличивается процент раковых заболеваний. При употреблении красного мяса. Потом мета-анализ этих исследований показал, что, скорее всего, и нет никакого эффекта. Но мета-анализ тоже довольно странный, потому что он как бы, так сказать, сгладил несколько результаты. Там действительно какой-то эффект все-таки был, и он был показан во всех исследованиях, которые были в этом мета-анализе. Другое – что эффект, видимо, слабый. Поэтому сказать однозначно, что красное мясо вызывает рак, мы не можем. Но это не значит, что оно не вызывает. Просто надо больше исследований. Больше и более контролируемых, опять же.

Про генную терапию:

Дмитрий Мадера: Сейчас известно более 10 тысяч различных моногенных, так называемых рецессивных заболеваний. Это что такое? Это нарушенная функция одного гена. Всего лишь одного. Допустим, какая-то мутация, ген не экспрессируется, не работает. Что можно было раньше сделать? Какие-то подходы были, конечно, например, не знаю, гемофилия. Гемофилия-А, гемофилия-Б. Это, соответственно, нарушение всего лишь одного фактора – свертываемости крови, который составляет весь каскад. Можно, например, добавить фактор свертываемости крови, которого нет, просто регулярно его раз в две недели инициировать. Или, как раньше делали, переливание крови делать пациенту – тоже, так сказать, тем самым он получает этот фактор, может какое-то время существовать. Таких примеров много, но все они отличаются временностью воздействия. Хорошо бы, в принципе, иметь такой подход, который позволит просто один раз доставить неработающий ген в клетки, и дальше этот ген будет работать и восстановит функцию. И уже он никуда не денется тогда, он будет работать, не знаю, не вечно, но в течение многих лет, если не вообще всей продолжительности жизни человека. Такие подходы сейчас разрабатываются во всем мире. Только-только вот еще они выходят, но уже есть некоторые первые препараты. Здесь важно что понимать? Как доставляется вот этот ген в клетки. Очень сложный вопрос, потому что доставить, сами понимаете, нелегко: клеток у нас несколько триллионов в организме, понятно, что не во все клетки надо доставить, надо в какой-то конкретный орган, но это задача не тривиальная. Используют обычно различные вирусы, вирусную доставку, аденоассоциированные вирусы. Не путать с аденовирусами. Лентивирусы. У каждого подхода свои недостатки, свои, наоборот, преимущества. Но, во всяком случае, такие подходы есть и, по всей видимости, будут в будущем. Думаю, что большая часть или многие заболевания можно будет просто лечить. То есть если раньше это был смертный приговор или это была инвалидизация глубокая, на всю жизнь, та же дистрофия Дюшенна – тяжелейшее заболевание. По всей видимости, можно будет им помочь и, по всей видимости, навсегда избавить их от этой болезни.

Про иммунотерапию:

Дмитрий Мадера: В принципе, иммунотерапия – это вообще все, что связано с воздействием на иммунную систему. Как вы понимаете, иммунная система огромную роль играет в организме. Как позитивно, так и негативно, на самом деле, и многие заболевания, связанные с гиперактивностью, например, иммунной системы. Это тоже иммунотерапия. То, что касается, например, ингибирования или, скажем, смягчения работы иммунной системы. Но мы, конечно, сейчас нас больше интересует именно иммунотерапия раковых заболеваний. В этом смысле можно сказать, что есть несколько подходов в иммунной терапии. Все они связаны с тем прискорбным фактом, что, если раковое заболевание успешно для него развивается в организме, то, в этом случае, оно обязательно избегает иммунную систему хозяина. То есть того самого организма, в котором оно развивается. Если оно не избегает, то это уже не раковое заболевание и мы его даже не узнаем, что когда-то у нас произошло злокачественное преобразование клетки. Оно просто будет тут же уничтожено иммунной системой, это регулярно происходит, просто мы этого не знаем. В смысле, мы это знаем как ученые, но люди этого даже не осознают. Если же действительно происходит такое несчастливое событие, что раковая клетка научилась избегать иммунную систему – вот тогда-то она получает преимущество, и дальше начинаются проблемы и развитие опухоли, в том числе, дальше уже и метастазы и так далее. Вот как помешать вот этому процессу? Как заставить иммунную систему видеть эти опухолевые клетки? На это направлена иммунотерапия раковых заболеваний. Несколько подходов есть основных. Прежде всего, как раз недавно, в 2018 году была получена Нобелевская премия. Ученые впервые открыли так называемые чекпоинты иммунные. Понятно, что, если иммунную систему оставить без какого-то контроля, у нас будут сплошные аутоиммунные заболевания. Поэтому есть факторы, активирующие работу иммунной системы и ингибирующие ее работу в норме. Вот эти самые чекпоинты – это и есть ингибиторы иммунной системы, которые нормальному, в нормальном состоянии, делают очень много всего полезного. Ингибируют ответ там, где его не должно быть. В то же время, раковые клетки с помощью дарвиновского отбора как раз научаются использовать те же самые механизмы, чтобы уже избегать иммунной системы. Вот как два самых известных примера – это PD1, антиген, и CT4. Оба они экспрессируются на Т-клетках и служат для того, чтобы подавлять, если есть соответствующий сигнал от клетки, он служит тому, чтобы подавлять активацию этой клетки на вот эту клетку-мишень. То есть не нужно на нее активироваться. К сожалению, раковые клетки часто гиперэкспрессируют ответные лиганды к вот этим PD1 и CD4 для того, чтобы усиленно сказать иммунной системе «мы свои, нас не трогайте». Таким образом, когда это происходит, иммунная система их уже не видит, несмотря на то, что у них есть отличие от обычных клеток и в принципе на них иммунная система могла бы реагировать. Что можно сделать? Можно нарушить вот это взаимодействие между PD1 или CD4 и их соответствующими лигандами. Нарушив, мы тем самым запрещаем уже раковой клетке воздействовать на Т-клетки, и Т-клетки уже, не будучи ингибированными, начинают активно атаковать раковые клетки. Так устроены те же НРЗБ и Белимумаб. Они представляют собой группы моноклональных антител и они просто ингибируют вот эти самые PD1 и CD4. Просто связываются с ними и не дают уже ничему больше с ними связываться, тем самым, как бы, сигнал прерывается вот этот ингибирующий и иммунная система начинает работать. Дело в том, что есть возможность не только научить существующие Т-клетки организма и дать им возможность не ингибироваться в своем ответе к раковым клеткам, но еще и сделать искусственные Т-клетки, которые будут реагировать на некий антиген, то есть белок, экспрессирующий на поверхности раковой клетки, и специфичный более или менее к раковой клетке, чтобы эти Т-клетки его атаковали. Вот любую клетку, которую экспрессирует этот антиген, они будут атаковать. Такие клетки называют CAR-T-овые и это еще один подход в иммунотерапии. Очень интересный и на сегодняшний день особенно развитый для опухолей энгемопоэтических, то есть раков крови.

Про создание вакцин:

Дмитрий Мадера: Вы понимаете, что разработка лекарственного препарата – это годы и миллиарды долларов. Проблема в том, что мышей мы очень хорошо можем лечить от очень многих вещей. Почему? Потому что изначально-то все разрабатывалось на мышах, а мышам, все-таки, и модель можно подобрать соответствующую, которая хорошо будет реагировать. Просто если на мышах не сработало, то дальше и не пойдет уже. Там легко с этим проектом распрощаться. Но если оно на мышах сработало, на обезьянах сработало, то кажется, что чего уж там, у обезьяны и человека разница не столь велика, можно было бы ожидать. Но не всегда. Потому что все-таки надо понимать, что мы работаем когда с лабораторными животными, мы работаем с так называемыми чистыми линиями. Человек – не чистая линия. Человек абсолютно генетически неоднороден. Мы все в открытой популяции, все перемешиваются, это во-первых. Во-вторых, все-таки, действительно человек и мышь – немножко разные существа. Очень много общего, я ничего не хочу сказать. Эволюция тоже прослеживается сразу, но тем не менее – мы разные. И поэтому тут получается такой момент: выходит на клинические испытания и очень, конечно, велик соблазн, что и говорить, что все-таки клиническое испытание прошло хорошо. И, более того, хочется еще и подешевле его провести, правда? Поэтому, например, вместо того, чтобы делать общую выживаемость, как конечную точку для тех же раковых заболеваний, используют суррогатные конечные точки. То есть некие позитивные изменения, которые вроде бы намекают, что работают, допустим, выживание без развития болезни – такая вот есть точка. Или какие-то находят маркеры, которые, действительно, показывают, что препарат работает. То есть произошло отличие от того, что было до того. Но это вовсе не означает, что, если такая суррогатная точка выполнена и что там результат получен, что это действительно повлияет на реальную продолжительность жизнь человека и на качество его еще жизни. И вот были такие очень неприятные случаи, когда, вот конечные точки все выполнены, а выживаемость уменьшилась два раза по сравнению с контрольной. Хуже того – и контрольной, бывает, нету. Тут надо понимать, что, с одной стороны, у компании какого-то производителя препарата есть большое желание препарат довести до конца и вывести на рынок, и, на самом деле, помочь людям. Это не то что там какие-то меркантильные соображения. Хочется доделать этот препарат, столько усилий потрачено. Регулятору хочется, на самом деле, его одобрить. Потому что здесь действительно есть люди, которые умирают, и все по этому поводу нервничают. Поэтому есть различные ускоренные протоколы клинических испытаний, которые в особенно тяжелых случаях, когда, действительно, нет никакой контрольной терапии, FDA или НРЗБ, регулирующие органы надзорные американские и европейские, они как бы пропускают немножко побыстрее. Более релаксированные условия дают. А релаксированные условия означают результаты, которые могут развестись. И это мы в результате и имеем. Да, конечно, много препаратов качественных, хороших, не все же препараты не работают.

Про коронавирус:

Дмитрий Мадера: Есть, например, классический метод, как первая вакцина была получена – ослабленный некий штамм или некий похожий вирус может быть использован для вакционирования от тех вирусов, которые, так сказать, более опасны. Можно взять, попробовать этот коронавирус инактивировать тем же формальдегидом и дальше посмотреть на лабораторных животных, будет ли эта смесь, очищенная, конечно, вызывать иммунный ответ. Антиген антигеном, потому что те белки вирусные остались, хоть они и инактивированы, хоть сам вирус и не работает. И дальше будет вызывать уже иммунный ответ у человека или у животного, возникнет некий пул антител, которые смогут реагировать уже быстрым образом и на коронавирус. Потому что здесь важно что? Чтобы быстро произошла реакция. Как вообще помогает вакцина? Только коронавирус или любой, вирус гриппа, попал в организм. Ему не дают развернуться, потому что уже иммунная система готова на него реагировать. Вот это один из способов – заставить иммунную систему реагировать на этот вирус. Еще один способ – это просто взять и контролируемым образом экспрессировать или наработать, скажем так, некие фрагменты вот этого вируса белковые. Так называемые антигены. Наработать их и, с одной стороны, попробовать в лаборатории получить антитела к этому антигену и уже эти антитела использовать в качестве, так сказать, возможной терапии, такие подходы есть. Или самим антигенами, некой смесью этих антигенов, с некими дополнительными компонентами инфицировать того же человека, ну, до того испытав на животных, и посмотреть – будет ли это вызывать эффективный иммунный ответ. Тоже такие подходы есть. В чем сложность? Сложность, во-первых, в том, что, как правило, вот все, что я сейчас перечислил, это все ответ, так называемый, антительный. То есть это антитела должны вырабатываться. Как правило, противовирусный естественный ответ – он не антительный, он связан с активностью так называемых Т-киллеров. Вот цитотоксические киллеры мы, в данном случае, никак не можем активировать. Они, конечно, тоже активируются потом уже, постфактум. Потому что когда иммунная система активировалась, там все компоненты начинают активироваться. Но наиболее эффективно, конечно, было бы, если бы мы могли цитотоксические киллеры активировать на данный вирус. Не можем. Поэтому у нас иммунный ответ на вирус после вакцинации идет не совсем так, как он идет естественным образом. С этим связано, например, некоторая меньшая эффективность и меньшая продолжительность эффекта вакцинации по сравнению с тем, как если человек переболел сам – если он выжил, конечно. Но тут проблема в том, что он может не выжить. Поэтому, конечно, вакцинироваться надо, вне всяких сомнений. Это первая проблема. Вторая проблема в том, что это все, в принципе, долго. Все, что я сейчас описал – достаточно долгий процесс. Я тут каждый раз говорю – проверить на животных, на мышах, на других каких-то животных. Дальше – провести клинические испытания в хотя бы небольших группах, потому что мы же не можем сразу сказать, будет работать? Не можем. Мы должны провести клинические испытания. Вся проблема именно в том, что это долго. В принципе, подходы все ясны. Нет никаких вирусов, не может быть никаких вирусов, к которым не может быть никакой вакцины, никакой возможности как-то помочь. Проблема в том, что это все очень долгое время занимает, разработка таких препараторов. Ну и, соответственно, раз долго, то вирусы есть вот сейчас. Так сказать, фора.



Загрузка комментариев...

Самое обсуждаемое

Популярное за неделю

Сегодня в эфире